Футбольная карьера футболиста началась в клубе «Ривер Плейт», где он и провел три сезона, начиная с 2004 года. Всего нападающий, способный сыграть на позиции вингера, сыграл 38 матчей, в которых забил 11 мячей, после чего попал в сферу внимания скаутов «Реала».

Зимой 2006 года Игуаин подписал соглашение с мадридским клубом сроком на 6,5 лет. В составе мадридского клуба дважды выиграл чемпионат страны и становился обладателем Суперкубка Испании.